王陆海博士 - 台湾中央研究院第28届新科院士

　　以东方草药复方，挑战美国食物及药物监管局(FDA)临床研究进程，迈向成为全球首创拥有西药药号的中草药复方，为中国人争光的华裔科学家；王博士所发表的论文著作逾110多篇，深受国际推崇，成果丰硕。

　　自小患有小儿麻痹的王陆海博士，凭着的是一颗坚毅和感恩之心；他常说「父母的爱，让我纵有身体缺陷，内心却充满自信；但我更感谢在研究路上的三位启蒙恩师，教会我独立思考，也认识了分子生物学，才能揭开人生的新一页。」

王：王陆海博士　记：记者

记：王博士，首先恭喜你荣获台湾中央研究院新科院士。你在美国教学和做研究已经二十多年，为何决定回到台湾做研究呢？

王：要原因有三个，首先，在2007年夏天接到台湾国家卫生研究院邀请我回台湾工作，而这次已经是第三次了。古有诸葛亮被刘备三顾草芦的诚意和坚持打动，与诸葛亮相比，我们望尘莫及，又岂能不被国家卫生研究院的诚意所说服呢？第二，虽云医学无国界之分，我待在美国已三十七年，心里常冀盼自己最后的研究生涯能够返回自己的出生地努力。第三，亦是最重要的一个原因，我希望与年届93岁的母亲多一点时间相处。

记：你对美国纽约大学做的研究和教学有什么安排？

王：当开始计划回台湾工作的时候，我便替我在纽约大学实验室的同事作好了安排，在我回台湾后就不需要牵挂纽约实验室研究的运作，某些研究项目会在国家卫生研究院继续进行，而关于华阳复方的抗癌效果研究则继续在纽约大学西奈山医学院进行，我会跟西奈山医学院的同僚保持紧密联系，以完成这项研究。

记：据我所知，王博士对癌症治疗有深入的研究，而且主要是针对分子及基因生物学方面的；对于未来癌症治疗的方向，你有什么看法和期盼？

王：这确是一个对人类影响深远的问题。1970年代中期，美国总统尼克逊向癌症「宣战」，自那时起癌症研究成为科研界的一个重要课题。经过三十年的努力，可以说人类对癌症在人体内的活动模式，以至癌症的预防、诊断及治疗已有更多的了解，我们已知道致癌基因和抑癌基因的变质或异常均会引致癌症，许多存在于食物和生活环境中的致癌物都会引起基因变异并促使癌症形成，某类癌症与特定的基因变异(gene mutation)和生物标记(biomarker)有着明显的因果关系，这些发现促使「标靶治疗」的发展，例如治疗特定乳癌的抑制ErbB2 (又称HER2)抗体和赫赛汀(Herceptin)，治疗肺癌的上皮生长因子受体抑制剂(EGFR inhibitors)、易瑞沙(Iressa)和特罗凯(Tarceva)，治疗血癌(慢性骨髓性白血病chronic myelogenous leukemia)的酪胺酸激酶抑制剂(anti-abl tyrosine kinase inhibtior)和基立克(gleevec)，预防肝癌(hepatoma)的乙形肝炎疫苗，预防子宫颈癌(cervix cancer)的人类乳头瘤病毒疫苗(HPV vaccine)等等。

在前线的检查和诊断，乳房X光造影检查(Mammography)及柏氏涂片(Pap smear)均有效地验出初期发生的乳癌、子宫颈癌和肠道癌，这些都是令人鼓舞的进展。不过，对于经常发生的癌症，如主要发生在女性身上的乳癌、男性的前列腺癌、男女均会发生的肺癌，其发病率实际并非在下跌，而是在上升中，其在诊断后的死亡率在过去几十年亦未有降低，即使采用新型的化疗药物，配合标靶药物，如易瑞沙(Iressa)和特罗凯(Tarceva)，经过一段治疗时间后，无可避免会出现抗药性。

数日前，一位肿瘤科女医生跟我谈到他的一位女病人，经过三种化疗方案的治疗失败后，走进她的诊症室寻求下一步建议，女医生一时间只能静默无言，要告知病人已经没有任何方法可以挽救她的生命，实在是令人伤感和难以启齿，这件事促使她决定回到实验室，努力研究癌症药物的抗药性问题。

上星期我在国立清华大学演讲，题目是关于癌症转移，其中一位听众提出问题：「除了发展化疗和标靶治疗药物外，有没有新的方法去对付这些第二、三甚至第四代癌症药物所带来的痛苦和对人体造成伤害的副作用？」在对抗癌症和料理病人的路上，我们还有很多需要去学习的。毫无疑问，将会有更多的标靶治疗药物及新的诊断方式会被研究出来，甚至有人相信由于这些新的诊断方式和治疗方法，癌症会变成类似糖尿病那样能够被控制的慢性疾病，由于医疗技术进步令癌症病人的生命得以延长，癌症病人的生活质素便成为一个跟诊断和治疗同样重要的问题，这正正就是该听众提出的问题，尽力维持癌症病人的生活质素这个题目在主流医学界的而且确未曾被深入地探究过，甚至可以说是被忽略了。

在研究新的治疗药物的同时，我们应该同样着重病人的生活质素，我认为由于中医药的原理不单只注重治疗疾病，更同时料理病人的身体素质，这正好提供一个正确的方向，而这方向亦逐渐被西方世界所关注和接受。

记：您曾经在美国纽约大学做过抗癌中药的深入研究；可否讲一下，当时你为何参与这项研究？

王：这可以从1988年说起，当时我由洛克菲勒大学转到纽约大学西奈山医学院微生物学接受了一个终生的职位，并继续我对癌症的分子机制的研究。我认识了很久的朋友孙士銧博士跟我说出其母亲患上末期肺癌并且康复的事，当孙母被诊断患上第四期肺癌，经过数次化疗之后，孙母因身体不能承受而中止化疗，医生认为只余几个月的生命，孙博士便开始研究中药典籍，利用草本复方，起初希望减轻孙母所受的痛苦，孙博士跟我说这复方治疗的基本原则是无毒性，同时增强身体免疫系统，孙母服食几个月后，喜出望外地，肿瘤开始缩细，并可以接受手术移除肿瘤，其后孙母健康地存活了十八年，这复方的名称为「华阳复方」。

关于孙母肺癌治愈的消息传开之后，有其他癌症病人尝试服用华阳复方而且病情得到改善，我被这些癌症治愈的个案深深吸引住，认为值得对华阳复方的抗癌功能作出更深入的实验研究，若果经科学研究证实对治疗癌症有效，确实可以挽救无数生命，因此我便开始参与华阳复方的研究与发展。

在植入小菌剂的A/J (H-2a)老鼠里之肉瘤肿瘤S1509a的增长

喂食老鼠的食物　　　　　　　　对照组（普通饲料）　华阳复方（10%体重比）

用作测试的老鼠数量　　　　　　 　15 　　　　　     15

肿瘤增长的老鼠数量　　　　　　 　11    　  　     1

无肿瘤增长的老鼠数量　　　　　  　 4 　       　14

肿瘤增长的老鼠数量百分率　　　 　73.3% 　　      6.6%

记：西方医学一般不太接受甚或歧视中药的效能，个中原因很多，你对中药的发展方向，和如何提升中药的地位，有什么看法？

王：这种情况在近年己有很大转变，究其原因主要是，首先，普遍医生明白西方主流医学的不足与限制，尤其是面对着末期癌症；第二个原因是当传统治疗对病症已毫无作用的时候，病人认为他们有权利，并且政府有义务去寻找替代治疗。1990年代初，在病人团体及国会的压力下，美国卫生局(NIH)成立了国立替代及辅助治疗中心，目的是寻找及支持研究非传统方法治疗疾病，包括癌症。大多数主流医学院都有开设替代及辅助治疗的课程，供医科生研习，草本药物巿场在全球已达数十亿美元，由此观之，医疗的意识形态已渐渐改变。但这并不代表中医药很快便会被西方医学界所接纳，要进入西方医学界只有一个途径，就是透过科学研究验证中草药的成效，现在推行中医药科学化，正合其时。 

记：王博士，您曾经到美国食物及药物监管局(FDA)开会，对中药质量也有独到的看法，可否简单介绍一下？

王：2002年，美国FDA作出了一个历史性的决定，就是让华阳复方进入第三期临床测试，作出此重大决定的原因有三，第一，华阳复方在第一及第二期临床测试的数据显示服食华阳复方的晚期肺癌病人之生存时期中位数相比一般人的六至八个月超出两倍有多。这些研究结果刊登在医学论文杂志《营养与癌症》(Nutrition and Cancer)内的两篇论文中。第二，当时已有数百名病人服用过华阳复方，但从无发现毒性的问题。第三，同时是最重要的原因，就是根本没有能够有效治疗末期肺癌的化疗疗程。虽然如此，要建立一个FDA愿意批准的中医药生产程序方案绝非易事，在质量监控的范畴，FDA当局最关注的是一致性、毒性和有效性。到目前为止，所有经临床测试核准的药物都是纯度不少于百分之九十五的化合物，在这项条件下，一帖由十九种植物提炼及组合出来的复方怎样可以获准进行临床测试？！

经过接近一年对生产程序方案的反复修改，华阳复方的质量监控程序加入了使用已知的抗癌分子作为生物化学指摸的代替标记，以趋向一致性，并使用最精确的原子学方法计算可能存在的重金属离子和除草剂，每一个批次的华阳复方都会以动物作测试以证明其有效性。要维持中草药的化合物公式的一致性始终是最大的挑战，植物的来源、生长土壤存在差异、气候情况及收割时间均会影响成份的组成和有效性，所以并没有办法去量化单一植物提炼品的所有成份，更遑论十九种植物提炼品。因此，必须进行可靠的生物检验(biological assay)测试其有效性，作为评定一致性的标准，因为有效性是化合物的最重要特质。以现时分子及基因科技，基因和核糖核酸检测(RNA profiling)可以作为分子特征(molecular signature)，用作评定草本药物一致性的准则。如此，分子方法的应用可以提升中草药的质量监控以达至传统西药的标准。 

记：我们知道很多癌症患者在看西医的同时，也在坊间找很多「偏方」；您对「偏方」的效能有什么看法？

王：据我的理解，「偏方」指一些很多人使用过的中草药方，因其果效而得以流传，我相信这些药方是有一定的价值，这些价值是来自人们实际应用经验的累积，不过除非有一个严谨的生产和质量监控的方案，否则草药效用的一致性是无法保证的，再者，必须要设计和进行科学研究以证明其有效性。

记：王博士，您自小就有小儿麻痹症，但没有影响您的斗志和志向，今天成为了科学家；但现在我们香港的年青人只喜欢打游戏机和上网；对此，您有何建议？

王：我实在很感谢我的父母和老师，他们没有特别的对待我，用对待平常小孩子的方法教导及裁培我，建立我的自信心，引导我追求自己喜欢的生物学，我深信每位小孩子都有其天赋，父母和教师对小孩子天赋的发掘和发展的帮助是很重要的，只要小孩子找到自己的兴趣，继而成为生活目标，就算是游戏机和上网都很难令他们偏离这些目标，我自小学时期已喜欢数学和自然科学，很享受解决数学难题带来的满足感，同时喜爱阅读科学书籍，因为两者令我更了解我们正在生活的世界。时下许多青少年沈溺在游戏机和上网是因为他们认为这是最享受和最刺激的，如果他们愿意花一点时间去建立自己的兴趣，或者他们可以发现很多更有趣味的事情，父母和学校实在需要为培育孩子作出好的计划。

记：西方的医学临床测试，一般都采用双盲实验，即一半患者用的是「假药」；在科学研究和医学道德方面，你是如何看待这个问题？

王：随机双盲临床实验的设计是为了撇除安慰剂的影响或测试药物的实际效用所带来的心理治疗的影响。 不论测试对象是药物或治疗程序，这最能够严格和不偏不倚地评估治疗方法。在药物未被证实为有效之前，必须以这个方法进行测试。不过，这类研究会带来道德问题，尤其癌症研究牵涉到病人的性命，当第一期及第二期已经看到药物有一定成效，是否可以避免病人服食安慰剂。由于这个原因，现时有些临床试验的委托厂商会跟FDA商讨进行开放式(open label)及单臂式(single arm)临床研究，在这类研究中，研究人员及病人在知道具体药物情况下参与研究。另一个解决方案是由独立的第三方进行中期评估以评定其效果，如效果被接受，才改用单臂式(single arm)临床研究。所有方案都必须经过详细考虑为的是在科学研究和道德伦理之间取得平衡点。

记：在过去多年以来，中药都很难得到国际的认同，你对往后中药迈向国际化有什么建议？

王：我认为最需要的是至少有数只中草药成功通过严谨科学临床研究而成为美国FDA认可的注册药物，只要突破这个障碍，就会有更多中草药跟随仿效，西方医学界自会认同数据和事实。因此，政府和有远见的私营机构应该投放更多资源去鼓励和支持中医药朝向这个方向进行研究和发展。研究中医药的科学家需要找出有效的中药配方，根据现代医学的方法进行研发，使其成为被国际认可的药物。

记：两个月前，王博士应邀出席台中澄清医院主办的「外科与癌症国际学术研讨会」时，发表对于「乳癌干细胞及标靶治疗」的研究和突破性成果报告，可否在此向我们的读者介绍一下？

王：我在研讨会上主要谈到关于乳癌细胞转移，其中包括乳癌干细胞在细胞转移的角色。另一位讲者李文华博士 - 台湾中央研究院院士及美国加州尔湾大学(University of California, Irvine)教授，则谈及乳癌干细胞的隔离，和针对乳癌干细胞的抑制剂。在此我向大家简单介绍肿瘤干细胞(cancer stem cells)及其对未来抗癌药物发展的关连。在一大羣肿瘤细胞中发现到的少数量的肿瘤干细胞，又被称为肿瘤启动细胞(cancer initiator cells)，究竟肿瘤干细胞在癌症的增长、扩散和抗药性扮演着甚么角色呢？

实验已经证实在初期乳癌病人的骨髓中较早散播的肿瘤细胞具有干细胞的分子标记，这些肿瘤细胞都带着干细胞的特征，实验亦证明肿瘤干细胞对现今治癌药物的抗药性比一般肿瘤细胞强，将肿瘤干细胞移植到免疫系统较弱的老鼠身体上，相比一般非干细胞的肿瘤细胞，极少量的肿瘤干细胞已经足以形成肿瘤。这些发现大大影响了癌症治疗的未来发展，利用针对肿瘤干细胞的策略发展出更有效的治疗，期望能治愈癌症。现时的抗癌药主要是针对肿瘤细胞，而不是属于少量的干细胞，这亦解释了为何在疗程中经常出现抗药性的细胞，或许这些抗药性的细胞不是新出现的，而是从未针对过的干细胞。总括而言，辨认各种癌症的干细胞，并发展出有效的抑制剂对付干细胞，是癌症研究的重要任务。

记：谢谢王博士，我代表读者们多谢王博士在百忙中抽空与我们分享，并且预祝王博士的研究顺利完成，造福无数癌症病患者！